Behandlung von Akuter Myeloischer Leukämie (AML) mithilfe von siRNA-Nanocarriern

Medizinische Notwendigkeit: Akute Leukämien sind bösartige Erkrankungen des blutbildenden Systems, die durch eine unkontrollierte Akkumulation unreifer Vorläuferblutzellen, der sogenannten Blasten, im Knochenmark überwiegend älterer Menschen gekennzeichnet sind. Angesichts der weltweit steigenden Lebenserwartung stellt die AML-Entwicklung ein zunehmendes Risiko in alternden Gemeinschaften dar. Seit fast einem halben Jahrhundert wurde die Therapie von einer intensiven Chemotherapie dominiert, während sich die AML-Überlebensrate vor allem durch eine bessere unterstützende Therapie und die Einführung von Stammzelltransplantationen verbesserte. Daher besteht ein großer Bedarf an besseren Therapien.
Mutationen im methylierenden Enzym DNA-Methyltransferase 3A (DNMT3A) wurden bei bis zu 20–30 % aller AML-Patienten gefunden. Diese Mutationen können sogar in frühen Knochenmarkszellen nachgewiesen werden, lange bevor sich eine Leukämie entwickelt. Wir postulieren, dass mutiertes DNMT3A den Weg zur Leukämie ebnet und für die Entstehung von Leukämie essentiell ist. Gegen die Wirkung des mutierten DNMT3a gibt es jedoch kein Medikament.

Drugging the undruggables: Unsere Arbeitsgruppe hat ein System entwickelt, mit dem siRNAs, die DNMT3a inaktivieren, an einen Protamin-Nanocarrier BBB-001 gebunden werden, der mit dem Leukämiezell-spezifischen Anti-CD33-Antikörper dekoriert ist. Auf diese Weise werden die siRNAs in vivo gezielt zur Leukämiezelle transportiert und können vor dem Abbau geschützt in die Zelle internalisiert werden. Wir fanden heraus, dass die Hemmung von DNMT3A über Antikörper-siRNA-Nanoträger zu einem deutlich verringerten Wachstum und einem erhöhten Zelltod von Leukämie-Tumorzellen in vitro und in vivo in Mausmodellen führt, was auf eine therapeutische Wirkung auf die Leukämiezellen hinweist.